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Medicina

Advanced Talk 2, come prepararci a un futuro di terapie avanzate

Il futuro della medicina passa dalle terapie avanzate. Ma accanto all’enorme potenzialità che rappresentano per malattie genetiche e tumori, esistono molti nodi ancora da risolvere. Lo hanno ricordato ieri gli esperti alla prima edizione di Advanced Talk 2, organizzato dall’osservatorio Terapie avanzate

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(foto via Pixabay)

Luigi Naldini, Salvatore Lo Re, Giulio Pompilio, Riccardo Palmisano. Quattro speaker, quattro esperienze diverse, quattro racconti paralleli sullo stesso tema: il presente, ma soprattutto il futuro delle terapie avanzate. Sono stati loro – un ricercatore di fama internazionale, un paziente-impaziente come lui stesso si è definito, un cardiologo che lavora nel processo di valutazione e regolamentazione all’Ema (l’Agenzia europea dei medicinali) e un rappresentante del mondo dell’industria – i protagonisti della prima edizione di Advanced talks on Advanced therapies (At2), organizzato da Osservatorio Terapie Avanzate.

Terapie avanzate: ne arriveranno sempre di più

Il filo conduttore dell’evento è stato questo: siamo ormai arrivati a maneggiare terapie avanzate – come terapie geniche e terapie cellulari – ed è molto probabile che in futuro ne arriveranno di nuove. E siamo di fronte a qualcosa di completamente nuovo, che dobbiamo imparare ancora a comprendere dal punto di vista biologico, a misurare in termini di efficacia a lungo termine e sicurezza, e a gestire, dal punto di vista regolatorio e di sostenibilità. Una serie di sfide, come le ha chiamate Naldini, direttore dell’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget), aperte proprio dalle enormi potenzialità che queste terapie hanno dimostrato in laboratorio e in clinica. “Le terapie avanzate sono il frutto di tre filoni di ricerca”, ha ricordato lo scienziato durante il suo intervento, “la capacità di manipolazione dei geni, la possibilità di sfruttare le cellule staminali e quella di poter manipolare le cellule del sistema immunitario. Tutto questo ci consente oggi di sviluppare approcci terapeutici per malattie che fino a ieri erano incurabili”.

Grazie a questi filoni di ricerca, siamo riusciti per esempio ad arrivare per esempio a Strimvelis, la prima terapia genica ex vivo con cellule staminali indicata per una grave forma di immunodeficienza, sviluppata proprio al Tiget, ad Holoclar, la prima terapia avanzata a base di staminali approvata al mondo per la rigenerazione della cornea.  O ancora alla possibilità, combinando terapia genica e medicina rigenerativa, di trattare malattie della pelle come l’epidermolisi bollosa. Ma il successo delle terapie avanzate non riguarda più solo le malattie rare, ha ricordato Naldini: oggi possiamo utilizzare lo stesso approccio anche nella lotta ai tumori, basti pensare all’arrivo di Car-T, l’immunoterapia che arma i linfociti del sistema immunitario per renderli più aggressivi nei confronti delle cellule cancerose, oggi disponibile solo per alcuni tipi di tumori ematologici (e solo in determinate condizioni). “Siamo di fronte a una farmacologia completamente nuova: partita dalle piccole molecole, negli anni siamo passati ai biologici, ai geni che stanno entrando oggi, una sorta di biologici con le loro istruzioni incorporate, e addirittura alle cellule modificate, veicolo attivo che possono per esempio mettere a disposizione la loro azione killer”, ha detto Naldini. Un modello innovativo che sfida la società e i clinici, continua l’esperto: “Sono farmaci che abbiamo appena iniziato a manovrare, che hanno effetti a lungo termine, potenzialmente per tutta la vita, che possono avere impatti importanti, che dobbiamo controllare, terapie che vengono somministrate un’unica volta”. E che, non da ultimo, costano, molto.

Il nodo degli aspetti regolatori (e dei prezzi)

Le terapie avanzate richiedono un sistema regolatorio del tutto nuovo, ha ricordato Giulio Pompilio, Alternate Delegate presso il Committee for Advanced Therapies (Cat) dell’Ema: “La singola somministrazione in medicina è una novità, che porta con sé aspetti regolatori nuovi, tra cui quello dei costi elevati, nell’ordine di centinaia di migliaia di euro”. O ancora di più, ricorda citando il caso della terapia genica di recente approvazione da parte dell’agenzia del farmaco americana (Fda) contro la sma, Zolgensma, per cui si parla di un prezzo record superiore ai due milioni di dollari.

“Queste terapie ci pongono di fronte a un problema di valutazione costo-efficacia ma soporattutto di sostenibilità che possono non essere rilevanti quando parliamo di patologie rare o molto rare, ma che dobbiamo affrontare immaginando che in futuro verranno offerte a sempre più pazienti. Sostenibilibità vuol dire accesso alle cure, e non è ammesso che possano esistere pazienti di serie A e B”, ha raccontato Pompilio. “Quello dell’accesso alle cure, con tutti gli aspetti correlati, è un problema di cui devono farsi carico non solo le agenzie regolatorie, tutta una comunità, che coinvolga medici, politici, sistema sanitario”.

Nuove terapie aprono infatti nuovi problemi, non banalmente per esempio di costi e trasporti nel caso di terapie geniche e cellulari, ha rimarcato Riccardo Palmisano, presidente Assobiotec: “Quello sulle terapie avanzate è un viaggio ancora agli inizi: abbiamo una strada ancora tutta da fare. Oggi abbiamo più di mille studi clinici su terapie avanzate, ma quando abbiamo cominciato alcune sperimentazioni hanno mostrato che invece di curare i pazienti si potevano anche perdere. C’è voluta la perseveranza, la resilienza, il coraggio per andare avanti”.

Il ruolo dei pazienti

Il coraggio soprattutto dei pazienti. Soprattutto di quelli che per primi hanno tentato qualcosa di mai fatto prima. Quelli che hanno costruito storie che magari serviranno ad altri pazienti. Come Salvatore Lo Re, paziente talassemico, in perenne attesa di una ricarica, come gli smartphone con le power banck, racconta dal palco presentando la sua storia. La storia è quella di un bambino cui a a sette anni viene detto che dovrà contare su trasfusioni di sangue per tutta la vita. Ma cui viene anche detto che un giorno arriverà una cura, qualcosa di diverso dal trapianto di midollo, qualcosa che avrebbe rivoluzionato la medicina. Servirà tempo, tanto, quelli lunghi e pazienti della ricerca, ma qualcosa arriverà. “Tre anni fa ho avuto alla fine la possibilità di accedere a una sperimentazione di terapia genica per la talassemia. Stavo bene, i medici sostenevano il mio percorso, e ho pensato: se non ora quando?”, racconta Salvatore. Oggio lui ha bisogno di molte meno trasfusioni, ma ci sono casi, soprattutto tra i pazienti più giovani, in cui la terapia genica contro la talassemia ha permesso di raggiungere l’indipendenza dalle trasfusioni“Crediamo nelle terapie avanzate, ma crediamo anche in quello che abbiamo oggi: donate sangue, farlo è un regalo per i pazienti talassmeici, specie durante la stagione estiva”, è stato l’appello di Salvatore.





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Detective presso Computer Crime Research Center. Investigazioni Roma. Ingegneria Elettronica e delle Telecomunicazioni Seminario Analisi del Crimine Violento Università di Roma

Medicina

Tumori: scoperto meccanismo per il controllo della proliferazione cellulare

Ricercatori padovani dimostrano come il metabolismo controlli la via mediata dalla molecola Wnt nella crescita tumorale

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Agf/Science Photo Library
Si può agire sulla proliferazione delle cellule tumorali andando a modificare il metabolismo mitocondriale. Questo quanto emerge dallo studio di ricercatori dell’Università di Padova Impaired mitochondrial ATP production downregulates Wnt signaling via ER stress induction pubblicato sulla prestigiosa rivista «Cell Reports».

All’interno di tutte le cellule del nostro organismo ci sono degli organelli, i mitocondri, che hanno il compito di produrre una molecola che fornisce energia alle cellule stesse: l’ATP, utilizzata per le attività cellulari. Tra queste, ce n’è una particolarmente importante, la via di segnalazione mediata dalla molecola chiamata “Wnt”, regolata dallo stesso ATP.

Questa via di segnalazione mediata da Wnt costituisce di fatto una serie di reazioni che risultano essere implicate, tra l’altro, nella proliferazione cellulare che svolge un ruolo importante sia nello sviluppo embrionale sia nella formazione dei tumori.

«In questo lavoro abbiamo dimostrato che riducendo la produzione dell’ATP a livello mitocondriale – spiega il Prof. Luigi Leanza, del Dipartimento di Biologia dell’Università di Padova e coordinatore della ricerca che è stata svolta in collaborazione con altri gruppi dell’ateneo patavino, senza causare problemi alla vitalità delle cellule, è possibile attenuare notevolmente la via mediata da Wnt sia in vitro su linee cellulari tumorali, come ad esempio quelle di adenocarcinoma del colon, sia in vivo in modelli di Zebrafish. In questo modo abbiamo osservato che modulando il metabolismo mitocondriale è possibile ridurre la via mediata da Wnt e quindi potenzialmente la crescita tumorale, dando una nuova prospettiva di cura di vari tumori in cui questa via di segnalazione è molto attiva.»

Le implicazioni e le future applicazioni di questa scoperta, che per la prima volta collega il metabolismo mitocondriale ad una delle più importanti vie di segnalazione intracellulare, sono quindi molteplici e promettenti in diversi campi, dai tumori alle patologie del sistema nervoso centrale. La ricerca è stata finanziata dall’AIRC, dal Ministero (PRIN) e dal Dipartimento di Biologia.





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Medicina

Roberto Burioni e Guido Silvestri: Contro i negazionisti del metodo scientifico

La scienza è una sola, quella che adempie alle regole del metodo di Galileo. Le pseudoscienze sono dannose ed inutili

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L’ anti-vaccinismo, la contrarietà alla sperimentazione animale e agli ogm, il sostegno al metodo Stamina: sono importanti fenomeni di massa che hanno diviso e continuano a dividere non solo l’opinione pubblica ma anche i decisori politici, sia in Italia che all’estero. Secondo un recente sondaggio dell’Eurobarometro, ad esempio, il 48% degli europei crede a false leggende sui vaccini, ossia che causino spesso gravi effetti collaterali. In questi casi la comunità scientifica ha stigmatizzato tali prese di posizione, prive di oggettività, ma è stata spesso sotto attacco perché per molti un ragionamento basato sull’evidenza scientifica è solo un’opinione, e per di più con la stessa dignità di una affermazione di colui che non ha mai aperto un libro di medicina.

Tuttavia la ricerca medico – scientifica ha anche il nobile compito di demolire i nostri pregiudizi e migliorare le nostre esistenze. In questi ultimi anni, a causa anche di una diffusione incontrollata sui social network di gigantesche bufale, la credibilità della scienza è stata minata da parte della disinformazione e del nuovo oscurantismo in cui si moltiplicano i ciarlatani. Le fake news possono addirittura uccidere o ledere gravemente, se solo si pensa ad un bambino morto per una otite curata con l’omeopatia o a casi di rapporti sessuali non protetti da parte di persone affette da Hiv per le quali l’Hiv non esisterebbe o sarebbe un virus inoffensivo.

Potremmo citare centinaia di altri esempi ma quello che c’è da evidenziare è che per combattere questa pericolosa disinformazione occorre fare rete tra scienziati, politici, società civile, nel comune sforzo di diffondere la verità e combattere la pseudoscienza dilagante sulla rete, aiutando la cittadinanza a capire l’importanza dell’innovazione e supportando la politica a fare scelte sul modello dell’evidence-based policy making. Tutto ciò si rende ancora più necessario in un momento in cui, secondo gli ultimi test Invalsi, il 35% degli studenti di terza media non capisce un testo d’italiano. Per questo è nato il Patto trasversale per la scienza (Pts), il cui obiettivo principale è «portare le evidenze scientifiche alla base delle scelte legislative e di governo di tutti i partiti politici, trasversalmente» oltre che quello di «promuovere la cultura della scienza e il metodo scientifico attraverso programmi formativi e divulgativi in ambito scolastico, sanitario e mediatico». Tra i padri fondatori di questo progetto ci sono due scienziati e divulgatori italiani: Guido Silvestri e Roberto Burioni

L’intervista di Valentina Stella a Roberto Burioni e Guido Silvestri prosegue su Left in edicola dal 23 agosto 2019





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Medicina

10 cose da sapere sull’arrivo della prima terapia Car-T contro i tumori

Quando si comincia, dove, come funziona, a chi serve e chi la paga, tanto per cominciare. Ecco perché l’Aifa ha deciso di dare il via libera in Italia

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Il 7 agosto 2019 è una data che resterà nella storia della farmacologiaitaliana: per la prima volta una terapia cellulare di tipo Car-T è stata approvata dall’Agenzia italiana del farmaco (l’Aifa), e perciò già entro quest’anno potrà essere messa davvero a disposizione dei pazienti oncologici che ne avranno bisogno.

Anche se per il momento sono previsti impieghi limitati e specifici, tutti relativi ai tumori ematologici, l’apertura definitiva verso questo nuovo filone terapeutico segna l’arrivo di un’opportunità in più per combattere il cancro. E lascia intendere che nel nostro paese potranno in futuro essere eventualmente approvati altri trattamenti dello stesso genere, al momento in fase di sperimentazione.

Ma in cosa consiste, nello specifico, la novità delle ultime ore? Abbiamo raccolto in 10 punti sintetici tutto quello che è utile sapere sul presente e sul prossimo futuro delle terapie Car-T in Italia.

1. Che cos’è una terapia Car-T?

In breve, si tratta di una riprogrammazione ad hoc del sistema immunitario del paziente, in modo che questo possa riconoscere e combattere le cellule tumorali. In particolare i linfociti T, che sono un tipo di globuli bianchi, vengono estratti dall’organismo del paziente, riprogrammati (ingegnerizzati) e poi reinfusi nel malato, in modo che una volta rientrati in circolo possano intercettare e attaccare tipi specifici di cellule tumorali.

Questa tecnica di frontiera è riassunta anche dall’acronimo Car, che sta per Chimeric antigen receptor (Recettore antigenico chimerico), in cui l’immagine mitologica della chimera viene sfruttata per indicare come il cuore del trattamento sia costituito dalla combinazione di un mix di porzioni di molecole diverse. Qui su Wiredavevamo già approfondito i dettagli scientifici della terapia Car-T, e un ulteriore racconto tecnico è stato pubblicato da Agi.

Come funziona la terapia genica Car-T (infografica: Malaghan Institute/Aifa)


2. Quale trattamento è stato approvato?

Il nome scientifico del trattamento che ha ricevuto l’ok di Aifa è tisagenlecleucel (non proprio semplice da pronunciare). Il processo di preparazione, che deve essere personalizzato su ciascun paziente, richiede poco più di 20 giorni per la complessa fase di ingegnerizzazione che sta tra il prelievo dei linfociti T dal malato e la loro successiva reinfusione.

Per gli addetti ai lavori il trattamento può essere indicato anche con la sigla Ctl019, mentre a livello commerciale il prodotto attualmente disponibile per il tisagenlecleucel è stato chiamato Kymriah, ed è stato messo a punto da Novartis.

3. A chi è rivolta la nuova terapia?

Al momento sono state indicate due precise categorie di pazienti che possono accedere alla terapia Car-T. Il primo caso è il linfoma diffuso a grandi cellule B (in sigla, Dlbcl), una particolare forma aggressiva di linfoma non-Hodgkin. Il trattamento è rivolto nello specifico a pazienti adulti in cui il linfoma sia refrattario o recidivante, ossia in cui si sia palesata una resistenza verso le altre terapie disponibili oppure in cui la malattia sia ricomparsa nonostante un’iniziale risposta positiva ai trattamenti standard.

L’altro gruppo di pazienti sono i bambini, i ragazzi e gli adulti under 25 colpiti da Leucemia linfoblastica acuta (Lla) alle cellule B, un particolare tipo di tumore raro che colpisce i linfociti B e che nella maggior parte dei casi non risponde alle terapie convenzionali.

4. Quando si inizia davvero in Italia?

Al momento non esiste una data esatta di riferimento, ma sarà entro poche settimane. L’iter infatti prevede, ora che è stata archiviata la fase di approvazione dell’accordo da parte dell’Aifa, la pubblicazione sulla Gazzetta Ufficiale, dopodiché la decisione sarà a tutti gli effetti operativa.

Secondo quanto è possibile pronosticare, i primi pazienti a ricevere la terapia Car-T grazie alla nuova approvazione accederanno alle cure già nel mese di settembre di quest’anno.

5. Dove avverranno i trattamenti?

Al momento non esiste una lista pubblica dei centri dove effettivamente verrà erogata la terapia Car-T. La procedura richiede che ciascuna regione individui i centri specialistici in ematologia a cui concedere l’autorizzazione per eseguire il trattamento, in modo che l’accesso sia garantito in modo quanto più possibile uniforme su tutto il territorio nazionale.

Secondo quanto riferito da Franco Locatelli dell’ospedale Bambino Gesù di Roma ad Adnkronos Salute, in Italia i centri dovrebbero essere almeno una decina, anche se non si arriverà a numeri molto più alti. Oltre a essere specializzati in onco-ematologia e dotati di personale qualificato sulle procedure necessarie per la terapia tisagenlecleucel, i centri abilitati dovranno essere dotati di una serie di infrastrutture, come per esempio un reparto di rianimazione sufficientemente attrezzato per soddisfare i requisiti richiesti per questa terapia dall’Agenzia europea per i medicinali(l’Ema).

6. Chi ha già ricevuto il trattamento?

Naturalmente, se la terapia Car-T è stata approvata da Aifa, significa che il trattamento è già stato somministrato a un numero di persone considerato sufficiente in termini di dimostrazioni di sicurezza e di efficacia del metodo. L’approvazione a livello europeo, per esempio, è arrivata già nell’agosto del 2018, e inoltre il trattamento era già disponibile in Italia grazie al canale delle cosiddette cure compassionevoli, ossia il criterio secondo cui alcuni trattamenti sperimentali (adeguatamente verificati) possono essere somministrati quando non esistono altre alternative terapeutiche disponibili.

In particolare, a oggi, solo in Italia negli ultimi anni sono già stati sottoposti alla terapia tisagenlecleucel 50 persone, tra cui 27 bambini. Di uno di questi casi, relativo al centro di onco-ematologia dell’ospedale Bambino Gesù di Roma, avevamo già raccontato la storia qui su Wired all’inizio dell’anno scorso. Tutto ciò ha portato anche alla realizzazione di 3 studi clinici in altrettanti centri italiani specializzati: l’Istituto nazionale dei tumori di Milano, la Clinica pediatrica dell’università di Milano-Bicocca e la Fondazione Monza e Brianza per il bambino e la sua mamma all’ospedale San Gerardo di Monza.

7. Quanto sono efficaci la terapie Car-T?

Anzitutto, va ricordato che le nuove terapie sono state approvate solo per i casi in cui i trattamenti convenzionali per le stesse malattie sono inesistenti o sui pazienti su cui tutti gli altri trattamenti disponibili si sono dimostrati inefficaci. Secondo quanto riferito da Repubblica, la percentuale di guarigione completa dei pazienti dopo la terapia Car-T si colloca tra il 40% e il 50% (ma si arriva fino al 55%, secondo altre stime), mentre Agi ha aggiunto che una risposta positiva, almeno parziale, riguarda oltre l’80% dei casi. Insomma, valori particolarmente alti, dato che si tratta di casi fino a ora considerati disperati, in cui cioè non esisterebbero altre opzioni di cura.

L’altra faccia della medaglia di questa ottima notizia, però, è che occorre prestare particolare attenzione agli effetti collaterali. Uno dei rischi più noti è rappresentato dalla sindrome da rilascio di citochine, una reazione avversa immediata che si può manifestare subito dopo la reinfusione dei linfociti T. Proprio per questo è stata prevista una particolare attenzione alla gestione delle eventuali complicanze.

8. Chi paga?

Questo punto rappresenta una delle novità più significative, che potrebbe fare scuola anche per il futuro della sanità. Dopo una fase di negoziazione definita “responsabile” e “collaborativa” dalle parti in causa, Aifa ha stabilito che il nostro sistema sanitario si farà carico delle cure, ma con un modello di rimborso del tutto nuovo: si tratta del cosiddetto payment at results, ossia il pagamento avverrà solo dopo aver constatato l’esito del trattamento. Il sistema di rimborsabilità è stato spiegato, in una nota, dal direttore generale di Aifa Luca Li Bassi.

9. Quanti pazienti riceveranno la terapia?

Difficile dare una quantificazione precisa, ma tutte le stime disponibili lasciano intendere che si stia parlando di qualche centinaio di pazienti all’anno in tutta Italia. Secondo le fonti di Repubblica, per esempio, il range del numero di pazienti va dai 400 ai 600, e per il Fatto Quotidiano si tratta di poco più di 500 persone, tra cui qualche decina di pazienti in età pediatrica. L’approvazione da parte di Aifa, dunque, segna un netto cambio di passo rispetto a quanto era possibile fare con la sola via delle cure compassionevoli, aumentando il numero di pazienti trattabili di quasi due ordini di grandezza.

10. Quali sono i prossimi passi?

L’approvazione di Aifa non rappresenta certo la fine di un percorso, ma solo un passo importante di un cammino ancora molto lungo. Anzitutto perché le terapie di tipo Car in fase di sviluppo sono numerose, e potenzialmente in un futuro più o meno lontano potranno essere usate non solo per curare diversi tipi di tumore, ma anche per il trattamento di malattie di altro genere, dalle neurodegenerative fino a quelle cardiovascolari. Già nei prossimi mesi sarà discussa l’approvazione in Italia di altre terapie Car-T.

L’altro aspetto, al di là dell’efficacia del singolo trattamento, è la valutazione della sostenibilità delle terapie, tanto in senso economico quanto in termini di tasso di produzione, di impatto sul sistema ospedaliero e di tollerabilità clinica per i pazienti. In altri termini, un banco di prova per valutare l’impatto delle terapie Car sul nostro sistema sanitario.





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