Contattaci

Medicina

Immunoterapia senza chemioterapia Prospettive per il tumore al polmone

Grazie a un nuovo marker (TMB), che misura il numero di mutazioni, si potrà scegliere un trattamento su misura per ogni paziente. In uno studio questo ha permesso
di rinunciare alla chemioterapia nel 40 per cento dei casi

Pubblicato

il

Ogni giorno si registrano 115 nuovi casi di tumore al polmone; l’anno scorso si sono ammalati circa 41.800 italiani. È tra le neoplasie più difficili da trattare, anche perché nel 60-70 per cento dei casi è diagnosticata in fase avanzata, e la sopravvivenza a cinque anni è ancora molto bassa, pari al 15,8 per cento dei malati. Per questi pazienti l’immuno-oncologia, che funziona stimolando le cellule del sistema immunitario a combattere il cancro, ha rappresentato un importante passo in avanti nel trattamento della malattia e sta aprendo nuove prospettive anche in prima battuta, al momento della diagnosi. In particolare, è stato identificato un nuovo biomarcatore, il Tumor Mutational Burden (TMB), che misura il numero di mutazioni permettendo di “fotografare” in modo completo le alterazioni molecolari del tumore. È la nuova frontiera dell’immunoterapia «di precisione» e rappresenta una prospettiva promettente nella lotta alla malattia.

Tumore ad alto numero di mutazioni

«Il TMB è uno strumento prezioso perché può permettere di identificare i pazienti che potrebbero rispondere meglio all’immunoterapia — spiega Nicola Normanno, direttore del Dipartimento di ricerca traslazionale dell’Istituto nazionale tumori Fondazione Pascale di Napoli — . Studi recenti hanno dimostrato che questo tipo di trattamento è più efficace nei tumori caratterizzati da un alto numero di mutazioni». È il caso del tumore al polmone. La validità del biomarcatore TMB è stata dimostrata nello studio di fase 3 CHeckMate -227: i dati iniziali, presentati al congresso dell’American Association for Cancer Research svoltosi di recente a Chicago, rappresentano un importante passo in avanti nel trattamento di prima linea del tumore del polmone non a piccole cellule.

Verso il superamento della chemioterapia?

«I risultati positivi di questo studio stabiliscono il potenziale di TMB come importante biomarcatore predittivo per la selezione dei pazienti candidabili al trattamento di combinazione con due molecole immunoterapiche, nivolumab e ipilimumab, nel tumore del polmone non a piccole cellule avanzato — spiega Federico Cappuzzo, direttore del Dipartimento di oncoematologia dell’Ausl Romagna — . Il tasso di sopravvivenza, libera da progressione della malattia a un anno, era più del triplo (43 per cento) nei pazienti trattati con la combinazione delle due molecole immunoterapiche rispetto a quelli trattati con la chemioterapia (13 per cento). Ci stiamo avvicinando alla concreta possibilità di abbandonare la chemioterapia nel trattamento di molte persone, pari a circa il 40 cento, colpite da questa neoplasia in fase avanzata. Si tratta di un grande vantaggio per i pazienti in termini di migliore qualità di vita».

Il farmaco giusto «a misura di paziente»

«I nostri obiettivi — dice Michele Maio, direttore del Centro di immunoncologia e dell’Unità operativa complessa di immunoterapia oncologica dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Senese — sono, da un lato, fornire la migliore terapia a ogni persona colpita da tumore, dall’altro, utilizzare al meglio le risorse disponibili. Il nuovo test TMB si sta rivelando un biomarcatore molecolare “solido”, cioè analizzabile in maniera univoca, e per questo è particolarmente affidabile. In sintesi, costituirà un importante avanzamento per aiutare il clinico a selezionare il giusto trattamento per ciascun singolo paziente in ogni stadio della malattia». «Conoscere la biologia del tumore — interviene Cappuzzo — ci guida nella pratica clinica e permette di discutere col paziente della strategia globale del trattamento, piuttosto che dire: facciamo due cicli di chemioterapia e poi vediamo che succede».

Basterà un prelievo di sangue per la diagnosi

Il nuovo test TMB, “fotografando” le mutazioni del tumore, ha ricadute importanti nella fase della diagnosi del cancro al polmone. «Per valutare il carico mutazionale è necessario analizzare un numero elevato di geni, da 300 a 500 — spiega Normanno — . In questo modo, possono emergere anche possibili alterazioni genetiche, decisive per le successive scelte terapeutiche. È opportuno, quindi, che questo test sia eseguito già al momento della diagnosi: così l’oncologo potrà disporre di una “fotografia” molecolare completa per ogni paziente e scegliere la migliore terapia nel singolo caso». E i ricercatori sono già al lavoro perché in un futuro non troppo lontano il test possa essere effettuato tramite biopsia liquida. «Si tratta di una prospettiva importante con chiari vantaggi per il paziente perché sarà sufficiente un semplice prelievo di sangue» conclude Normanno.



Licenza Creative Commons




 

Crediti :

Detective presso Computer Crime Research Center. Investigazioni Roma. Ingegneria Elettronica e delle Telecomunicazioni Seminario Analisi del Crimine Violento Università di Roma

Continua a leggere
Clicca per commentare

Leave a Reply

Per commentare puoi anche connetterti tramite:



Il tuo indirizzo email non sarà pubblicato. I campi obbligatori sono contrassegnati *

Medicina

La pandemia può alterare i risultati degli studi clinici non dedicati alla Covid-19

La pandemia potrebbe influire sui risultati dei trial sul cancro e su altre malattie. Questo perché spesso si devono rimandare visite e analisi come tac o biopsie. E anche perché a volte i partecipanti agli studi si ammalano di Covid-19. Così i dati potrebbero subire variazioni

Pubblicato

il

(foto: nicolas_ via Getty Images)

La pandemia di Covid-19 ha cambiato la nostra vita lavorativa, sociale, affettiva e non solo. La sanità ha dovuto far fronte a uno dei più grandi stravolgimenti. Durante il lockdown, le strutture hanno dovuto adeguarsi e ridefinire le priorità per eseguire soltanto i trattamenti e gli interventi improrogabili, mentre cure di routine sono state posticipate.

Ma anche il modo di fare ricerca è cambiato. Quando parliamo di ricerca clinica, in questo periodo, pensiamo soltanto ai trial che studiano il nuovo coronavirus. Ma anche quelli su altre malattie in molti casi continuano ad andare avanti, anche se potenzialmente con qualche conseguenza. Tanto che ora gli scienziati si chiedono se i numerosi trial clinici non su Covid-19, ma ad esempio in ambito oncologico o sulle malattie malattie infettive, iniziati prima della comparsa del virus e in corso durante l’epidemia, ne abbiano in qualche modo subito degli effetti. La domanda è: gli spostamenti limitati, il minor numero di visite di follow up, conseguenze negative sulla salute fisica e mentale o addirittura il fatto che i volontari possano aver contratto l’infezione durante il trial può influire sui risultati? La risposta non è per niente banale e il tema è affrontato in un articolo di Kelly Servick su Science.

Gli studi clinici sui tumori

In discussione sono ad esempio gli studi clinici sui tumori ai tempi di una pandemia, che non potevano essere interrotti a causa dell’emergenza proprio perché in queste malattie la ricerca di una cura non può essere rimandata. E per molti pazienti prendere parte a questi studi può essere la strada migliore per le loro condizioni cliniche. Ad esempio, l’Alliance for Clinical Trials in Oncology, che coordina gli studi clinici sul cancro negli Stati Uniti e in Canada, non ha escluso nessun paziente dai trial, anche durante questo periodo, come spiega Monica Bertagnolli, a capo dell’organizzazione. E questa era la scelta più opportuna, anche se necessariamente i trattamenti sono stati leggermente o in parte modificati a causa dell’epidemia Covid-19.

Biopsie, esami di imaging per valutare l’estensione del tumore o la risposta alle terapie, ad esempio, sono stati in alcuni casi posticipati. I cambiamenti, approvati e giustificati dalla Fda – l’ente statunitense che regola i farmaci – erano ovviamente necessari, valutando il rapporto rischio benefici, per tutelare la salute dei pazienti. Ma questo fa sì che nel trial clinico i ricercatori forse non saranno in grado di indicare come si presentava la malattia o quanto funzionava la terapia con le tempistiche e alle date esatte fissate prima che iniziasse il trial.

Effetti del Covid-19: positivi, negativi o neutri?

Qualche ricercatore confida nel fatto che se ci sarà un divario o differenze nei trial clinici sul cancro causate dalla pandemia queste siano piccole e rientrino da sole senza modificarne in maniera significativa i risultati. Ma qualcuno obietta che se un numero rilevante di partecipanti contrae l’infezione o va incontro a decesso – anche perché i più colpiti sono anziani e con patologie – questo potrebbe confondere i dati e renderne difficile l’interpretazione.

Covid-19, salute mentale e malattie infettive

Ma non bisogna pensare solo ai tumori. Anche gli studi sulla salute mentale potrebbero subire effetti imprevisti e negativi o che comunque non rientrano negli obiettivi di studio di un certo trial. Soprattutto se si è colpiti direttamente da Covid-19 o nella propria famiglia c’è un rischio alto l’epidemia può essere vissuta come un trauma importante e causare stress e altre emozioni negative, come spiega la psicologa Lynnette Averill della Yale School of Medicine, o anche in certi casi portare a un disturbo postraumatico da stress.

Ma anche i trial su altre malattie infettive possono cambiare molto, soprattutto in un periodo di distanziamento sociale e di lockdown. Pensiamo al caso del virus dell’Hiv che si trasmette sessualmente: i risultati dei trial sulla prevenzione dipendono anche dal rischio individuale di contrarre il virus che sicuramente è più basso (fortunatamente) se non si hanno contatti sociali, come spiega Myron Cohen ricercatore che si occupa di malattie infettive alla University of North Carolina.

In tutti questi casi gli esperti concordano: prima viene la salute della persona e la garanzia di seguire il malato, anche quando c’è la pandemia Covid-19, e poi si capirà meglio come valutare anche questi trial.



Licenza Creative Commons




Crediti :
Continua a leggere

Medicina

Roberto Petrella radiato dall’Ordine dei Medici

Il Ginecologo: “Non è ufficiale, aspetto le motivazioni”

Pubblicato

il

Roberto Petrella radiato dall'Ordine dei Medici

Il  ginecologo Roberto Petrella sarebbe stato radiato dall”Ordine dei medici di Teramo. Il Medico, noto per le sue posizioni critiche in particolare sul vaccino anti Papillomavius Hpv, attendeva questa decisione da giorni (dal 4 giugno). L’ufficialità non è ancora arrivata comunque al diretto interessato.

In una recente intervista a Teleponte Roberto Petrella aveva dichiarato di attendersi radiazione e aveva preannunciato l”intenzione di presentare ricorso contro un eventuale provvedimento.  “Nel 2013 la commissione Asl archiviò il procedimento per le stesse motivazioni – ha dichiarato il Ginecologo – io attendo l’ufficialità. Radiare un medico a 72 anni perché non condivide il vaccino contro Hpv è assurdo.

Queste invece le sue dichiarazioni rilasciate su facebook recentemente.

Aspetto le motivazioni della mia radiazione. Mi chiedo e vi chiedo: come si fa a radiare un medico  senza farlo parlare? Sono sicuro che le motivazioni non saranno pertinenti alle notizie di cui dovevano sentirmi.
– nel diritto di difesa e nel mancato requisito della oggettività;
– nella genericità della contestazione in attinenza all’articolo 39 lettera a) del D.P.R. n.221/1950;
– nella mancata tempestività della contestazione;
– nella violazione del principio del contraddittorio;
– per il difetto dell’onere probatorio in relazione alle mancate indagini da parte della commissione;
– per violazione del principio generale ” ne bis in idem” ovvero ” non due volte per la stessa questione.

Il SignorRoberto Petrella

Informo che sono stato sempre archiviato, per le stesse motivazioni,sia dallo stesso ordine dei Medici di Teramo ( NON si ritrova la mia archiviazione),sia dalla commissione disciplinare della Asl di Teramo.
Ecco di cosa mi accusavano:

1) la pericolosità della vaccinazione anti HPV

2 ) l’inefficacia della vaccinazione HPV

3 ) l’inopportunita’ di vaccinare soggetti di età inferiore ai 16(sedici anni)

4 ) i costi eccessivi, rispetto ai risultati attesi, della vaccinazione anti HPV
Informo che il VACCINO costa 560 euro, ricordo che il VACCINO NON È contro il TUMORE DEL COLLO DELL’UTERO.

5 ) maggior efficacia e minor costo della Termocoagulazione e ipertermia rispetto alla vaccinazione.
Informo che, acquistando questo apparecchio, si possono curare definitivamente tutte le lesioni premaligne del collo dell’utero (CIN1 e CIN2), senza vaccinare

VERBALE ( Commissione Asl)

addì 17 dicembre 2013, alle ore 12, 50 congedato il Dott.Roberto Petrella prosegue l’esame della documentazione prodotta dallo stesso consistente nella memoria difensiva e negli allegati a corredo della stessa.
A conclusione della verifica e del riesame dell’intero carteggio del procedimento disciplinare l’ UPD ritiene di accogliere la richiesta di archiviazione formulata nella memoria difensiva in quanto le considerazioni riportate a mezzo stampa, così formulate,erano idonee a fornire ulteriori spunti di riflessione da parte delle pazienti e non controinformazione lesiva degli interessi aziendali. Per le medesime motivazioni, il rapporto diretto con gli organi di stampa non è stato finalizzato alla critica dell’organizzazione aziendale o delle scelte di gestione, ma alla divulgazione di informazioni di carattere scientifico.

Alle ore 13,45 viene dichiarata chiusa la seduta.
Quali erano i MEMBRI:

2 amministrativi
1 DOTTORESSA( per mia fortuna molto preparata. 3 mesi per arrivare alla sentenza.

I membri del consiglio di disciplina dell’ordine dei Medici di Teramo, erano tutti medici, oltre al Presidente.



Licenza Creative Commons




Crediti :
Continua a leggere

Medicina

Test aggregati per contenere COVID-19

Per superare gli ostacoli allo screening di massa dovuti alla cronica mancanza di reagenti e altre forniture, alcuni ricercatori stanno rispolverando un vecchio metodo: i test su campioni aggregati, che consentono un notevole risparmio di risorse. L’approccio ha dei limiti ma potrebbe aiutare ad affrontare future ondate dell’epidemia

Pubblicato

il

Una fase dell'analisi dei tamponi presso il San Filippo Neri di Roma (© Alessandro Serrano/AGF)

A meno che non si facciano test a tappeto per COVID-19, secondo gli esperti, i casi aumenteranno via via che i governi riapriranno più imprese e spazi pubblici. Ma c’è ancora una penosa carenza di test diagnostici per le infezioni da coronavirus, a causa della domanda senza precedenti di prodotti chimici e forniture. Gli Stati Uniti, per esempio, fanno centinaia di migliaia di test al giorno, ma il numero è ancora molto inferiore ai milioni di test giornalieri raccomandati per un ritorno sicuro alla normalità.

Ora decine di ricercatori negli Stati Uniti, in Israele e in Germania stanno perseguendo una strategia per aumentare drasticamente la capacità diagnostica: i test di gruppo. Aggregando i campioni di molte persone in pochi gruppi e valutandoli invece dei singoli, gli scienziati pensano di poter utilizzare meno test su più persone. L’approccio potrebbe portare a individuare più rapidamente i portatori inconsapevoli della malattia e quindi a escludere velocemente chi non è stato contagiato.

La strategia è stata usata in passato per individuare con successo casi di HIV, clamidia, malaria e influenza, ed era stata concepita originariamente durante la seconda guerra mondiale per testare migliaia di militari per la sifilide.

“Finché non abbiamo il vaccino, possiamo fermare la trasmissione del virus solo testando e isolando le persone infette”, dice Sandra Ciesek, direttrice dell’Istituto di virologia medica della Geothe Universität di Francoforte, che a metà febbraio, è stata tra le prime a sostenere che le persone senza sintomi potevano diffondere il virus. Da allora, Ciesek ha lavorato su una tecnica di test aggregati per identificare i portatori asintomatici. L’approccio “sta cercando di fare di più con lo stesso numero di test”, dice Tomer Hertz, immunologo computazionale dell’Università Ben-Gurion del Negev in Israele, che sta anch’essa sviluppando una strategia di test a lotti.

Ma c’è un’avvertenza: via via che la prevalenza dell’infezione in una comunità aumenta, la capacità di risparmiare risorse con i test aggregati diminuisce.

I test aggregati sono una questione di numeri. Poniamo di dover esaminare 100 persone, e una di esse è positiva. Normalmente si farebbero 100 test diagnostici, cercando il materiale genetico del virus in ogni individuo. Invece, con i test aggregati si possono suddividere queste 100 persone in cinque gruppi di 20. In questo modo si ottengono cinque gruppi con 20 campioni, e si utilizza un test per gruppo. Se i primi quattro gruppi di campioni risultano negativi, si eliminano 80 persone con quattro test. Se l’ultimo pool risulta positivo, si ritesta ogni campione in quell’ultimo gruppo individualmente per identificare quello con la malattia. Alla fine, avete fatto 25 test invece di 100.

Questo è ciò che ha attratto Peter Iwen, direttore del Nebraska Public Health Laboratory, che sta usando un approccio aggregato. A marzo Iwen si è trovato di fronte a un’estrema carenza di sostanze chimiche per i test, ma non era chiaro se la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti, che regola questo tipo di test diagnostici, avrebbe permesso di effettuare test aggregati. Iwen ha quindi passato due settimane a sperimentare la tecnica prima di presentare al governatore del Nebraska e alla FDA i dati che dimostrano il risparmio in termini di reagenti e di ore di laboratorio. Entro tre giorni, poco prima che le sue scorte si esaurissero, Iwen ha ricevuto una lettera dal governatore che gli dava “piena autorizzazione procedere esplorando tutte le misure ragionevoli in questo momento per espandere i test”.

In seguito ha ricevuto un’e-mail dalla FDA che diceva che non c’erano obiezioni ad aggregare cinque campioni. “Abbiamo pensato che fosse la cosa più vicina possibile a un’approvazione”, dice Iwen. Un portavoce della FDA ha dichiarato che l’agenzia è “aperta a una varietà di nuove idee di test, come l’aggregazione di campioni, e incoraggia tutti gli sviluppatori di test a rivolgersi all’agenzia per discutere gli approcci di convalida appropriati”.

Molte delle strategie in fase di sviluppo impiegano computer e robotica per progettare il numero ottimale di raggruppamenti o per snellire il processo. Hertz e i suoi colleghi hanno sviluppato un metodo che elimina la necessità di testare ogni campione due volte. Invece di separare i campioni in gruppi distinti, dividono ogni campione in gruppi che si sovrappongono.

Per esempio, poniamo di dover testare gli stessi 100 campioni di prima, uno dei quali è positivo: si distribuiscono quei 100 campioni, in varie combinazioni, in 14 gruppi di 50. Ogni campione appare in sei o sette gruppi diversi. Con un caso positivo, una sequenza specifica di sei gruppi risulterebbe positiva. Sapendo quale campione appartiene in modo univoco a tutti e sei i raggruppamenti, per esempio, il paziente 74 è l’unico che è apparso nei pool 1, 2, 7, 9, 12 e 13 : in questo modo, si può risalire a un individuo preciso senza dover ripetere il test dei campioni. Quando c’è più di un caso positivo nel mix, diventa più complicato, così i ricercatori hanno progettato un algoritmo computerizzato per identificare tutti i portatori.

L’approccio di Hertz potrebbe rendere i test più efficienti, dice Allen Bateman, vicedirettore del Wisconsin State Laboratory of Health’s Communicable Disease Division, dove supervisiona i test COVID-19. Ma Bateman avverte che la diluizione di ogni campione in grandi gruppi potrebbe rendere meno sensibile il test vero e proprio, facendo sì che alcuni casi positivi della malattia vengano etichettati come negativi. Questi falsi negativi hanno afflitto i test diagnostici per il COVID-19 fin dall’inizio della pandemia.

Il limite maggiore dell’approccio aggregato, comunque sia, ha meno a che fare con il test e più con la natura della malattia. I test aggregati funzionano bene finché la prevalenza di un agente patogeno rimane bassa. Ma se ci sono troppi casi positivi nei campioni testati, la maggior parte dei gruppi risulterà positiva e dovrà comunque essere seguita da test individuali. L’approccio combinatorio di Hertz funziona meglio quando la prevalenza della malattia in una comunità non è superiore al 5 per cento, con una percentuale ideale di circa l’1 per cento. Approcci più diretti, come quelli impiegati da Iwen e CIesek, funzionano quando la prevalenza è inferiore al 10 per cento. In effetti, il messaggio della FDA a Iwen affermava che poteva testare i gruppi purché il tasso di test positivi fosse inferiore a quella percentuale.

Al momento non è chiaro quanti casi positivi circolino negli Stati Uniti, il che rende difficile capire dove valga la pena di effettuare test aggregati. L’introduzione tardiva dei test per COVID-19 ha permesso al virus che causa la diffusione della malattia di diffondersi per settimane senza essere individuato. In Wisconsin, Bateman dice che tra il 10 e il 30 per cento dei test eseguiti nel suo laboratorio risultano positivi. Ma quando le curve si appiattiscono e addirittura crollano, i laboratori negli Stati Uniti e in altri paesi vedono l’opportunità di effettuare test di gruppo per garantire che le persone siano senza virus prima di tornare nelle fabbriche, negli ospedali o nei sistemi scolastici.

“Se si testa una popolazione relativamente asintomatica, potrebbe essere un modo per prevedere se sta arrivando una seconda ondata, risparmiando le risorse e aumentando la capacità”, dice Benjamin Pinsky, direttore medico del Laboratorio di Virologia Clinica della Stanford University. Pinsky, che ha impiegato test aggregati fin all’inizio dell’epidemia per tracciare la trasmissione di COVID-19 nella popolazione della Baia di San Francisco, dice di aver recentemente pensato di usare di nuovo questo approccio quando ha iniziato lo screening dei lavoratori delle strutture sanitarie dell’università. Ma ha deciso di non farlo perché il suo laboratorio ora è in grado di gestire i 10.000 test che esegue ogni settimana.

I campioni aggregati potrebbero aiutare i paesi a far fronte ai tre potenziali scenari futuri previsti dagli epidemiologi: piccole epidemie ricorrenti, una seconda ondata ancora più consistente di infezioni e decessi o una crisi permanente.

Per esempio, Ciesek ha collaborato con Michael Schmidt della Croce Rossa tedesca per utilizzare le macchine ad alta tecnologia solitamente riservate allo screening delle donazioni di sangue per eseguire i test di gruppo COVID-19 sui pazienti ricoverati all’ospedale universitario di Francoforte. Di conseguenza, i pazienti con problemi cardiaci o altri disturbi che potrebbero aver evitato l’ospedale per paura di contrarre il virus potrebbero essere sottoposti a screening e collocati in unità non COVID. I ricercatori dicono che i leader politici stanno spingendo per estendere lo screening a tutti gli ospedali in Germania con la riapertura dell’economia.

“Sappiamo che quando i contatti da persona a persona aumentano, c’è più rischi, perché il virus non è scomparso”, dice Schmidt. “In Germania e negli Stati Uniti circola ancora: credo che questo crei una situazione difficile e che sia necessaria una buona strategia per gestirla”.

 (L’originale di questo articolo è stato pubblicato su “Scientific American” il 13 maggio 2020. Traduzione ed editing a cura di Le Scienze.



Licenza Creative Commons




Crediti :
Continua a leggere

Chi Siamo

Vuoi ricevere le notizie?

Dicono di noi

DAL MONDO DELLA RICERCA

  • Le Scienze
  • Nature (EN)
  • Immunologia

Comunicato stampa - Una pellicola sottilissima e biodegradabile in grado di rivestire volumi di acqu

Comunicato stampa - Un nuovo strumento bioinformatico individua rapidamente le alterazioni del genom

Comunicato stampa - Individuate le relazioni causa-effetto che hanno determinato lo sciame simico du

Nature, Published online: 05 June 2020; doi:10.1038/d41586-020-01696-9A stressful return to work aft

Nature, Published online: 05 June 2020; doi:10.1038/s41586-020-2325-6Author Correction: Quantifying

Nature, Published online: 05 June 2020; doi:10.1038/d41586-020-01541-zSARS-CoV-2 came from an animal

Comunicato stampa - Lo rivela uno studio condotto dal Cnr-Ibcn in collaborazione con il laboratorio

Una molecola che si trova nei vasi sanguigni e interagisce con il sistema immunitario contribuisce a

Comunicato stampa - Uno studio internazionale pubblicato su The Lancet mette in discussione la sicur

E’ davvero un medico?

Coronavirus

Casi in tempo reale . Clicca l’immagine per la mappa interattiva

Archivio

LunMarMerGioVenSabDom
1234567
891011121314
15161718192021
22232425262728
2930 

I più letti