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La prima mappa del cancro su scala genomica, con l’aiuto di CRISPR

Grazie alla tecnica di editing, un gruppo di ricerca, di cui fanno parte anche due ricercartori italiani, ha prodotto la prima mappa genomica delle vulnerabilità del cancro, identificando migliaia di geni chiave per la vitalità delle cellule tumorali e centinaia di nuovi possibili bersagli farmacologici

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Il data center del Wellcome Sanger Institute, usato per la realizzazione della prima mappa del cancro su scala genomica. (Cortesia: Data Center, Wellcome Sanger Institute)

disattivarla e comprenderne la funzione. CRISPR è la tecnica maestra per questo tipo di interventi detti knockout, e si conferma un formidabile strumento investigativo anche in campo oncologico.

Se dopo aver coltivato le cellule tumorali per due settimane, la quantità di una certa guida risulta diminuita, vuol dire che le cellule che ce l’avevano in dotazione non sono riuscite a proliferare. Se ne può dedurre che il gene corrispondente è essenziale per la sopravvivenza del tumore e che colpirlo potrebbe essere una strategia anti-cancro vincente.

“In pratica abbiamo dato a ciascun gene la possibilità di dimostrare il suo potenziale come futuro bersaglio terapeutico”, ci ha spiegato Francesco Iorio. Il bioinformatico italiano si è laureato a Salerno, per poi perfezionarsi all’Istituto Telethon di Genetica e Medicina e all’Istituto Europeo di Bioinformatica di Cambridge. Ora è a capo del gruppo che fornisce il supporto computazionale al progetto Cancer Dependency Map al Wellcome Sanger Institute.

“Il problema è che lo sviluppo di nuovi farmaci in ambito oncologico presenta un livello altissimo di attrito. Il 95 per cento dei candidati farmaci fallisce le ultime fasi di sperimentazione clinica, perciò è di fondamentale importanza partire con un target che abbia un’alta probabilità di arrivare fino in fondo”, continua il ricercatore. Questa è proprio la filosofia di Open Targets, il consorzio di istituzioni accademiche e industrie farmaceutiche che ha finanziato gli esperimenti.

Il “knock-out screening” del Sanger ha individuato migliaia di geni chiave per la vitalità delle cellule tumorali, ma molti di questi sono necessari anche per mantenere in vita le cellule sane, dunque non possono essere presi di mira. Con gli algoritmi messi a punto da Iorio, però, è possibile distinguere questi due casi, e anche discriminare le cellule uccise dalla strategia anti-cancro e quelle morte per cause diverse.

“La bioinformatica dapprima è servita a ripulire i dati e poi ad assegnare a ogni gene candidato un punteggio”. Insomma un indice di priorità, che ci dice quanto un determinato bersaglio meriti di essere ulteriormente studiato, sulla base dei segnali di fitness, del livello di espressione e via continuando. Oltre a questo numero, compreso tra zero e cento, viene valutato il livello di trattabilità, ovvero se esistono già farmaci che prendono di mira quel gene, se sono facili da sviluppare o mancano del tutto le informazioni al riguardo.

L’irlandese Behan ha fatto uno screening a tappeto con CRISPR, utilizzando una collezione di ben 100.000 molecole guida, in media 5 per gene, per coprire i tumori su scala davvero genomica. Tagliare una sequenza è il modo più semplice per disattivarla e comprenderne la funzione. CRISPR è la tecnica maestra per questo tipo di interventi detti knockout, e si conferma un formidabile strumento investigativo anche in campo oncologico.

Se dopo aver coltivato le cellule tumorali per due settimane, la quantità di una certa guida risulta diminuita, vuol dire che le cellule che ce l’avevano in dotazione non sono riuscite a proliferare. Se ne può dedurre che il gene corrispondente è essenziale per la sopravvivenza del tumore e che colpirlo potrebbe essere una strategia anti-cancro vincente.

“In pratica abbiamo dato a ciascun gene la possibilità di dimostrare il suo potenziale come futuro bersaglio terapeutico”, ci ha spiegato Francesco Iorio. Il bioinformatico italiano si è laureato a Salerno, per poi perfezionarsi all’Istituto Telethon di Genetica e Medicina e all’Istituto Europeo di Bioinformatica di Cambridge. Ora è a capo del gruppo che fornisce il supporto computazionale al progetto Cancer Dependency Map al Wellcome Sanger Institute.

“Il problema è che lo sviluppo di nuovi farmaci in ambito oncologico presenta un livello altissimo di attrito. Il 95 per cento dei candidati farmaci fallisce le ultime fasi di sperimentazione clinica, perciò è di fondamentale importanza partire con un target che abbia un’alta probabilità di arrivare fino in fondo”, continua il ricercatore. Questa è proprio la filosofia di Open Targets, il consorzio di istituzioni accademiche e industrie farmaceutiche che ha finanziato gli esperimenti.

Il “knock-out screening” del Sanger ha individuato migliaia di geni chiave per la vitalità delle cellule tumorali, ma molti di questi sono necessari anche per mantenere in vita le cellule sane, dunque non possono essere presi di mira. Con gli algoritmi messi a punto da Iorio, però, è possibile distinguere questi due casi, e anche discriminare le cellule uccise dalla strategia anti-cancro e quelle morte per cause diverse.

“La bioinformatica dapprima è servita a ripulire i dati e poi ad assegnare a ogni gene candidato un punteggio”. Insomma un indice di priorità, che ci dice quanto un determinato bersaglio meriti di essere ulteriormente studiato, sulla base dei segnali di fitness, del livello di espressione e via continuando. Oltre a questo numero, compreso tra zero e cento, viene valutato il livello di trattabilità, ovvero se esistono già farmaci che prendono di mira quel gene, se sono facili da sviluppare o mancano del tutto le informazioni al riguardo.

(Cortesia: Data Center, Wellcome Sanger Institute)

Tutto considerato, i ricercatori hanno deciso di concentrarsi, in particolare, su un gene detto WRN, sottoponendolo a una prova di fattibilità. Gabriele Picco, post-doc del gruppo di Mathew Garnett, lo ha validato in vivo in collaborazione con il Candiolo Cancer Institute di Torino, studiando cosa accade quando si inibisce il gene nelle cellule tumorali trapiantate nel topo.

WRN è coinvolto in una malattia rara, la sindrome di Werner, e fa invecchiare precocemente chi ne possiede una variante difettosa. Ma fino a 25-30 anni tutto ciò non impedisce una vita normale, quindi disattivare il gene in chiave anti-tumorale appare tutto sommato una strada ragionevole. “Questo gene risulta essenziale nei tumori che hanno una caratteristica detta instabilità microsatellitare, in particolare quelli che colpiscono colon-retto e ovaie, ma la strada verso il successo clinico è ancora molto lunga”, precisa Iorio.

Bisognerà sviluppare un farmaco che agisce sulla proteina codificata dal gene (un’elicasi), testarlo su modelli preclinici, magari anche su organoidi, poi nei modelli animali in vivo e infine sull’uomo.  E che cosa ne sarà degli altri 600 bersagli individuati? “Ce ne sono molti con un buon punteggio, tra cui 2 o 3 paragonabili a WRN. Ora un gruppo si occuperà di selezionare i target migliori e validarli. C’è una miniera di molecole che aspetta di essere esplorata”, dice Iorio.

Intanto la topografia del cancro verrà perfezionata. “Questa è la prima viewa bassa risoluzione, diventerà sempre più esaustiva e nitida man mano che aggiungeremo nuovi dati. Il nostro screening ha riguardato 300 linee cellulari, coprendo i tipi di cancro a incidenza più elevata, ma non rappresenta tutto lo spettro dell’eterogeneità genomica del cancro umano. Dobbiamo estendere il set di modelli e stiamo lavorando a una banca dati integrata che metta insieme il nostro screening e quello del Broad Institute, arrivando a un migliaio di linee cellulari”.

Ci sono ancora lande del paesaggio tumorale che sono “terra incognita” e aspettano di essere riempite: la mappa delle vulnerabilità del cancro è un work in progress.


(L’originale di questo articolo è stato pubblicato nel blog CRISPerMANIA il 10 aprile 2019.


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Crediti e Fonti :

Detective presso Computer Crime Research Center. Investigazioni Roma. Ingegneria Elettronica e delle Telecomunicazioni Seminario Analisi del Crimine Violento Università di Roma

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Risolto uno dei misteri delle pietre di Stonehenge

Una nuova dettagliata analisi della composizione dei megaliti del monumentale sito neolitico ha rivelato che furono estratte a ben 25 chilometri di distanza. Ancora da scoprire, invece, come furono trasportati i macigni, che hanno un peso medio di 20 tonnellate

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Per più di quattro secoli, archeologi e geologi hanno cercato di stabilire l’origine geografica delle pietre utilizzate per costruire Stonehenge migliaia di anni fa. Individuare l’origine dei grandi blocchi di pietra detta sarsen che formano la maggior parte del monumento si è rivelato particolarmente difficile, ma ora i ricercatori hanno risolto il mistero: 50 dei 52 sarsen esistenti a Stonehenge provenivano dal sito di West Woods, nella contea del Wiltshire, situato a 25 chilometri a nord di Stonehenge. I risultati sono pubblicati su “Science Advances”.

I geologi spesso usano caratteristiche macroscopiche e microscopiche delle rocce per abbinarle all’affioramento da cui sono state prelevate. Queste tecniche hanno permesso ai ricercatori di determinare che molte delle “pietre blu” più piccole di Stonehenge erano state trasportate dal Galles sud occidentale.

Ma “il problema con la pietra di sarsen è che è tutta uguale”, dice la coautrice dello studio Katy Whitaker, dell’Università di Reading, e assistente listing adviser alla Historic England. “Guardandola al microscopio, si vedono granelli di sabbia di quarzo legati insieme con altro quarzo”. Così il team si è affidato alla spettrometria a fluorescenza a raggi X, una tecnica non distruttiva che bombarda un campione con raggi X e analizza le lunghezze d’onda della luce che il campione emette in risposta, mostrando la sua composizione chimica.

La tecnica ha rivelato la presenza di elementi traccia, che si trovano cioè in quantità minime, sulla superficie dei sarsen di Stonehenge. Quasi tutte queste pietre condividevano una composizione chimica molto simile, il che indica che si sono formate insieme. I dati non erano però sufficienti a individuare dove si trovava la fonte.

La svolta è arrivata inaspettatamente nel 2018, quando un campione estratto da uno dei sarsen di Stonehenge durante un restauro del 1958 è stato restituito all’Inghilterra dopo aver trascorso 60 anni in una collezione privata. I ricercatori hanno ottenuto il permesso di distruggere parte del campione per un’analisi più dettagliata. “Non riuscivamo a contenere l’eccitazione”, racconta l’autore principale, David Nash, geografo fisico dell’Università di Brighton.

Utilizzando due tipi di spettrometria di massa, il team ha determinato i livelli di 22 elementi traccia nel carotaggio e li ha confrontati con i livelli presenti nei campioni di sarsen provenienti da 20 siti diversi sparsi per l’Inghilterra meridionale. La firma chimica corrispondeva esattamente a quella di uno dei siti: quello di West Woods, un’area di circa sei chilometri quadrati.

La scoperta “appare abbastanza convincente e piuttosto conclusiva”, dichiara Joshua Pollard, archeologo dell’Università di Southampton, che non era coinvolto nella nuova ricerca. “È un risultato importante”. Situato appena a sud del fiume Kennet, West Woods è stato spesso trascurato nella ricerca archeologica, aggiunge. Finora la teoria prevalente aveva ipotizzato che i sarsen avessero avuto origine a nord del fiume, nelle Marlborough Downs.

Anche se il gruppo di Nash ha identificato l’origine di 50 sarsen, gli ultimi due – Stone 26 e Stone 160 – non corrispondono a nessuno dei siti studiati, e non corrispondono uno all’altro. Poiché dalla costruzione di Stonehenge sono andati persi fino a 30 sarsen, è impossibile sapere se quelle due pietre sono uniche oppure sono i resti di un grande nucleo di rocce portate da un sito diverso da West Woods.

Per Nash, l’implicazione più affascinante del ritrovamento è che le pietre di West Woods sono state probabilmente spostate tutte durante la seconda fase di costruzione del monumento, intorno al 2500 a.C. “Quello che mi colpisce di più è lo sforzo erculeo che è stato fatto per realizzare questa struttura in una finestra di tempo ragionevolmente breve”, sottolinea. Non si sa ancora come esseri umani del Neolitico siano riusciti a trasportare pietre così massicce, che hanno un peso medio di 20 tonnellate. Ma gli archeologi concordano sulla necessità di un coordinamento sociale su larga scala.

Le ricerche future cercheranno di scoprire il percorso seguito dai costruttori di Stonehenge per trasportare le pietre. E le tecniche geochimiche sperimentate dal team di Nash potrebbero portare ad approfondimenti su altri monumenti preistorici di Henge in Inghilterra. “Ci sono infinite domande, infinite aree che necessitano di ulteriori indagini e riflessioni”, dice Pollard. “Questo è un viaggio che non finirà mai”.

L’originale di questo articolo è stato pubblicato su “Scientific American” il 29 luglio 2020.


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WATCH NOW: SpaceX to Launch Starlink Falcon

SpaceX Falcon 9 rocket will launch Starlink 7 communication satellites Low-Earth Orbit 550 km. It will lift off from Space Launch Complex 40 (SLC-40) at Cape Canaveral AFS, Florida. Launch window begins at 09:25pm EST (1:25am UTC) ▰ Livestream Chat: https://discord.gg/jkbWhGK (Discord invite link) Starlink 7 mission

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SpaceX Falcon 9 rocket will launch Starlink 7 communication satellites Low-Earth Orbit 550 km. It will lift off from Space Launch Complex 40 (SLC-40) at Cape Canaveral AFS, Florida. Launch window begins at 09:25pm EST (1:25am UTC) ▰ Livestream Chat: https://discord.gg/jkbWhGK (Discord invite link) Starlink 7 mission will be SpaceX’s 9th mission this year and the 86th flight of a Falcon 9 rocket. It’ll deliver more than 41,000 pounds (18,500 kg) of cargo consisting of 60 starlink v1.0 communication satellites. The booster supporting this mission is B1049. Courtesy of SpaceX https://www.spacex.com/ www.spaceofficial.com SPACE (Official) Network We love ❤ Space Do you?

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Come condividere il proprio computer per la ricerca contro il coronavirus

Il progetto di Ibm: raccogliere la potenza computazionale dei dispositivi nel mondo e concentrarla in un supercomputer virtuale per processare moli e moli di dati sanitari

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Ibm chiede l’aiuto di chiunque possieda un computer connesso a internet per partecipare al progetto OpenPandemics – Covid-19. Ogni utente avrà la possibilità di mettere a disposizione la potenza di calcolo della propria macchina per aiutare la ricerca di una cura al coronavirus.

Esattamente come avviene in Dragonball quando Goku chiede alle persone della terra di alzare le mani per donargli l’energia necessaria a sconfiggere MajinBu, Ibm, con il suo progetto OpenPandemics – Covid-19, chiede di mettere a disposizione la potenza computazionale dei loro personal computer. Più computer partecipano al progetto più aumenta la capacità di calcolo del supercomputer virtuale di Ibm.

World Community Grid come Goku, sfrutterà la potenza di calcolo dei computer degli utenti nel mondo per aiutare gli scienziati a sconfiggere il coronavirus


Il gigante dell’elettronica intende sfruttare la potenza di calcolo inutilizzata dai computer degli utenti, che decideranno di partecipare, per alimentare la sua World Community Grid. Grazie a questo supercomputer virtuale, gli scienziati che stanno cercando una cura per il virus, potranno elaborare l’immensa mole di dati raccolti in questi mesi d’emergenza.

La potenza di calcolo condivisa permetterà quindi alla World Community Grid di effettuare i milioni di calcoli al secondo necessari per le simulazioni dei composti bio-chimici necessari per debellare il virus.

Attualmente più di 770mila persone e 450 organizzazioni hanno già contribuito ad alimentare la World Community Grid fornendo quasi due milioni di anni di potenza di calcolo a sostegno di 30 progetti di ricerca, tra cui studi su cancro, Ebola, Zika, malaria e Aids.

Il progetto è stato ideato dall’istituto di ricerca Scripps Research e a dirigerne lo sviluppo c’è il ricercatore italiano Stefano Forli, assistente del dipartimento di Biologia integrativa strutturale e computazionale di Scripps Research.

Sfruttare la potenza di elaborazione inutilizzata su migliaia di dispositivi ci fornisce un’incredibile potenza di calcolo utile a selezionare virtualmente milioni di composti chimici”, spiega Forli in una nota: “Il nostro sforzo congiunto con i volontari di tutto il mondo promette di accelerare la nostra ricerca di nuovi, potenziali farmaci candidati ad affrontare le minacce biologiche emergenti presenti e future, sia che si tratti di Covid-19 o di un agente patogeno completamente diverso”.

Per mettere a disposizione la potenza di calcolo inutilizzata del proprio computer è sufficiente iscriversi al progetto e scaricarne l’applicazione. World Community Grid di Ibm opererà in background senza rallentare i sistemi degli utenti e garantendo la massima sicurezza della privacy proteggendone le informazioni personali.

 

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positive review  Già il fatto che vengano trattati argomenti che normalmente nel nostro belpaese sono praticamente fuorilegge merita 5 stelle e più. Il metodo scientifico con cui tali argomenti vengono trattati può essere a volte discutibile. Bambini di Satana mi piace molto.

Daniele Ponzetti Avatar Daniele Ponzetti
11 August 2019

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