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Medicina

Sclerosi multipla, cosa possiamo fare grazie al digitale

Ricorre oggi la Giornata mondiale della sclerosi multipla, malattia che solo in Italia colpisce quasi 120mila persone. Un’analisi dei nuovi strumenti per affrontarla attraverso la rete e la tecnologia

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Non è rara, poiché riguarda quasi tre milioni di persone in tutto il Mondo, tra cui 600mila in Europa e quasi 120mila solo in Italia. Non guarda in faccia nessuno, perché può presentarsi a tutte le età, e in particolare tra i 20 e i 40, quando la nostra vita è più movimentata, e una volta arrivata, non se ne va più. Eppure, per molti versi, la sclerosi multipla (SM) è una malattia invisibile, come un iceberg del quale abbiamo sotto gli occhi la parte emersa, ma che nasconde la sua porzione più ingombrante.

Sommersi e inesplorati rimangono molti dei suoi sintomi, strettamente soggettivi, come stanchezza, depressione, problemi alla vista, dolore, così come sono tante le sfumature del suo impatto sulla qualità della vita a passare inosservate. 

È per portare alla luce questi aspetti che oggi 30 maggio, in occasione della Giornata mondiale per la lotta alla sclerosi multipla, il tema è My invisibile MS (La mia invisibile SM): un’opportunità per dare voce, a chi ne soffre e se la sente, di condividerli, ma soprattutto un invito universale a prestare attenzione. L’obiettivo, portare sostegno a chi convive con la malattia, dall’informazione fino alle questioni più pratiche. Anche attraverso la rete e le tecnologie digitali. 

Non è un mistero che il digitale rappresenti uno strumento rivoluzionario per i pazienti coinvolti in disturbi di natura cronica come la SM. Tecnologie avanzate sempre più accessibili e a portata di smartphone stanno cambiando radicalmente la natura del rapporto tra paziente e trattamento. La rete rende immediata la condivisione di informazioni e catalizza la comunicazione e l’aggregazione di gruppi di pazienti con caratteristiche o esigenze comuni. Ma come sta avvenendo di preciso, nel mondo della sclerosi multipla, la rivoluzione digitale? 

Grazie a Biogen Healthcare Solutions, la divisione Biogen che sviluppa soluzioni innovative per chi soffre di malattie neurologiche, abbiamo l’opportunità di osservare da vicino alcune realtà concrete: Cleo, un’applicazione nuova di zecca per fornire supporto quotidiano alle persone con SM e Io non sclero, una community nata sul web che oggi, a cinque anni dall’inaugurazione, si sta dimostrando più solida che mai. 

Un’app che fa da “braccio destro”
Un diario per registrare i propri sintomi, un’agenda per i prossimi controlli, un promemoria per l’assunzione dei farmaci. Una guida approfondita e scientificamente attendibile per saperne di più sulla malattia e sugli stili di vita più indicati, come la dieta da seguire e gli esercizi per tenersi in forma, frutto del lavoro di esperti del settore. Ma non solo: anche una linea diretta e immediata con infermieri formati e sempre disponibili a rispondere a qualsiasi interrogativo, dubbio o emergenza in tempo reale, attraverso una chat dedicata. Tutto questo condensato in un’unica app per dispositivi mobili, da avere sempre con sé per non dover più “rincorrere” mille sveglie e calendari, perdere troppo tempo tra le finestre del browser e, nel caso più sfortunato, rischiare di smarrire indicazioni importanti. 

Cleo – così si chiama – è unica nel suo genere in Italia ed è la prima app all-in-one, cioè con funzionalità molto varie ma accessibili attraverso un unico canale, dedicata a chi soffre sclerosi multipla. Completamente gratuita e disponibile sia per iOs che per Android dallo scorso ottobre, in pochissimi mesi ha riscontrato un interesse che ha persino superato le aspettative degli autori. Il bilancio è infatti di oltre 24mila download totali, quasi, un buon 14% degli utenti che ne fa un uso quotidiano e oltre un terzo sul totale l’ha impiegata almeno una volta negli ultimi 30 giorni, stando agli ultimi dati. Differenze di genere? Praticamente inesistenti, e per quanto riguarda l’età degli utenti, c’è una prevalenza di under 40, ma un terzo di chi la utilizza è al di sopra di questa fascia di età. 

Tra i servizi che si stanno dimostrando più richiesti, la ricerca di informazioni attendibili e news, ma anche la sezione dedicata alla nutrizione, dove molta attenzione è rivolta alla ricerca di ricette e preparazioni ad hoc per le persone con la sclerosi multipla, e le indicazioni per l’attività fisica. Ottimi feedback, sin da subito, in termini di utilitàchiarezza e immediatezza d’uso. Cosa aspettarci per il futuro? “La strada, ce lo dicono i numeri, è quella gusta, ma il comitato scientifico non si ferma ed è già al lavoro per perfezionarla e valutare al più presto l’introduzione di nuove opzioni”, fa sapere l’azienda. 

Il potere della condivisione
Se da un lato, attraverso la app, l’approccio per apportare miglioramenti nella qualità di vita è capillare e si costruisce di giorno in giorno sulle esigenze specifiche di ciascun paziente, in campo sanitario si sta rivelando fondamentale anche la costruzione di spazi online per la condivisione, dove relazionarsi con la collettività dei pazienti e mettere gli stessi in relazione tra loro. 

È per questo che, sfruttando l’enorme accessibilità dei social network e assieme all’Osservatorio nazionale sulla salute della donna e di genere, in collaborazione con l’Associazione italiana sclerosi multipla e con il patrocinio della Società italiana di neurologiaBiogen ha dato vita a quella che oggi è una delle più ampie community di persone con SM e persone a loro vicine in Italia: Io non sclero. 

Cuore pulsante dell’iniziativa è l’omonima pagina Facebook, che in cinque anni dall’attivazione ha messo in contatto ormai quasi 80mila follower. È lì che le persone possono ritrovarsi e mettere in gioco le proprie esperienze e le proprie storie di vita, così come ascoltare e fare tesoro del valore dell’appartenenza a un gruppo con esigenze comuni. 

Attorno alla pagina ruota poi una fitta serie di attività e iniziative, molte delle quali si materializzano poi offline. Conferenze e incontri negli ospedali, per esempio, ed eventi come mostre e installazioni: di fatto ulteriori occasioni di contatto, informazione e sensibilizzazione sul tema.  Oltre alle puntuali call-to-action per prendere parte attiva all’interno della web community. L’ultima, partita in occasione del quinto compleanno dell’iniziativa e ora in corso, invita a condividere alcuni dei ricordi e dei traguardi raggiunti nel corso degli ultimi cinque anni, ma anche le idee per i prossimi cinque: lo spirito è quello di guardare sempre al futuro, e sostenersi a vicenda per costruirlo. 

Non solo “non sclero”, insomma, ma anche: “la sclerosi multipla non fermerà i miei progetti e i miei sogni”. 



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Medicina

La pandemia può alterare i risultati degli studi clinici non dedicati alla Covid-19

La pandemia potrebbe influire sui risultati dei trial sul cancro e su altre malattie. Questo perché spesso si devono rimandare visite e analisi come tac o biopsie. E anche perché a volte i partecipanti agli studi si ammalano di Covid-19. Così i dati potrebbero subire variazioni

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(foto: nicolas_ via Getty Images)

La pandemia di Covid-19 ha cambiato la nostra vita lavorativa, sociale, affettiva e non solo. La sanità ha dovuto far fronte a uno dei più grandi stravolgimenti. Durante il lockdown, le strutture hanno dovuto adeguarsi e ridefinire le priorità per eseguire soltanto i trattamenti e gli interventi improrogabili, mentre cure di routine sono state posticipate.

Ma anche il modo di fare ricerca è cambiato. Quando parliamo di ricerca clinica, in questo periodo, pensiamo soltanto ai trial che studiano il nuovo coronavirus. Ma anche quelli su altre malattie in molti casi continuano ad andare avanti, anche se potenzialmente con qualche conseguenza. Tanto che ora gli scienziati si chiedono se i numerosi trial clinici non su Covid-19, ma ad esempio in ambito oncologico o sulle malattie malattie infettive, iniziati prima della comparsa del virus e in corso durante l’epidemia, ne abbiano in qualche modo subito degli effetti. La domanda è: gli spostamenti limitati, il minor numero di visite di follow up, conseguenze negative sulla salute fisica e mentale o addirittura il fatto che i volontari possano aver contratto l’infezione durante il trial può influire sui risultati? La risposta non è per niente banale e il tema è affrontato in un articolo di Kelly Servick su Science.

Gli studi clinici sui tumori

In discussione sono ad esempio gli studi clinici sui tumori ai tempi di una pandemia, che non potevano essere interrotti a causa dell’emergenza proprio perché in queste malattie la ricerca di una cura non può essere rimandata. E per molti pazienti prendere parte a questi studi può essere la strada migliore per le loro condizioni cliniche. Ad esempio, l’Alliance for Clinical Trials in Oncology, che coordina gli studi clinici sul cancro negli Stati Uniti e in Canada, non ha escluso nessun paziente dai trial, anche durante questo periodo, come spiega Monica Bertagnolli, a capo dell’organizzazione. E questa era la scelta più opportuna, anche se necessariamente i trattamenti sono stati leggermente o in parte modificati a causa dell’epidemia Covid-19.

Biopsie, esami di imaging per valutare l’estensione del tumore o la risposta alle terapie, ad esempio, sono stati in alcuni casi posticipati. I cambiamenti, approvati e giustificati dalla Fda – l’ente statunitense che regola i farmaci – erano ovviamente necessari, valutando il rapporto rischio benefici, per tutelare la salute dei pazienti. Ma questo fa sì che nel trial clinico i ricercatori forse non saranno in grado di indicare come si presentava la malattia o quanto funzionava la terapia con le tempistiche e alle date esatte fissate prima che iniziasse il trial.

Effetti del Covid-19: positivi, negativi o neutri?

Qualche ricercatore confida nel fatto che se ci sarà un divario o differenze nei trial clinici sul cancro causate dalla pandemia queste siano piccole e rientrino da sole senza modificarne in maniera significativa i risultati. Ma qualcuno obietta che se un numero rilevante di partecipanti contrae l’infezione o va incontro a decesso – anche perché i più colpiti sono anziani e con patologie – questo potrebbe confondere i dati e renderne difficile l’interpretazione.

Covid-19, salute mentale e malattie infettive

Ma non bisogna pensare solo ai tumori. Anche gli studi sulla salute mentale potrebbero subire effetti imprevisti e negativi o che comunque non rientrano negli obiettivi di studio di un certo trial. Soprattutto se si è colpiti direttamente da Covid-19 o nella propria famiglia c’è un rischio alto l’epidemia può essere vissuta come un trauma importante e causare stress e altre emozioni negative, come spiega la psicologa Lynnette Averill della Yale School of Medicine, o anche in certi casi portare a un disturbo postraumatico da stress.

Ma anche i trial su altre malattie infettive possono cambiare molto, soprattutto in un periodo di distanziamento sociale e di lockdown. Pensiamo al caso del virus dell’Hiv che si trasmette sessualmente: i risultati dei trial sulla prevenzione dipendono anche dal rischio individuale di contrarre il virus che sicuramente è più basso (fortunatamente) se non si hanno contatti sociali, come spiega Myron Cohen ricercatore che si occupa di malattie infettive alla University of North Carolina.

In tutti questi casi gli esperti concordano: prima viene la salute della persona e la garanzia di seguire il malato, anche quando c’è la pandemia Covid-19, e poi si capirà meglio come valutare anche questi trial.



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Medicina

Roberto Petrella radiato dall’Ordine dei Medici

Il Ginecologo: “Non è ufficiale, aspetto le motivazioni”

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Roberto Petrella radiato dall'Ordine dei Medici

Il  ginecologo Roberto Petrella sarebbe stato radiato dall”Ordine dei medici di Teramo. Il Medico, noto per le sue posizioni critiche in particolare sul vaccino anti Papillomavius Hpv, attendeva questa decisione da giorni (dal 4 giugno). L’ufficialità non è ancora arrivata comunque al diretto interessato.

In una recente intervista a Teleponte Roberto Petrella aveva dichiarato di attendersi radiazione e aveva preannunciato l”intenzione di presentare ricorso contro un eventuale provvedimento.  “Nel 2013 la commissione Asl archiviò il procedimento per le stesse motivazioni – ha dichiarato il Ginecologo – io attendo l’ufficialità. Radiare un medico a 72 anni perché non condivide il vaccino contro Hpv è assurdo.

Queste invece le sue dichiarazioni rilasciate su facebook recentemente.

Aspetto le motivazioni della mia radiazione. Mi chiedo e vi chiedo: come si fa a radiare un medico  senza farlo parlare? Sono sicuro che le motivazioni non saranno pertinenti alle notizie di cui dovevano sentirmi.
– nel diritto di difesa e nel mancato requisito della oggettività;
– nella genericità della contestazione in attinenza all’articolo 39 lettera a) del D.P.R. n.221/1950;
– nella mancata tempestività della contestazione;
– nella violazione del principio del contraddittorio;
– per il difetto dell’onere probatorio in relazione alle mancate indagini da parte della commissione;
– per violazione del principio generale ” ne bis in idem” ovvero ” non due volte per la stessa questione.

Il SignorRoberto Petrella

Informo che sono stato sempre archiviato, per le stesse motivazioni,sia dallo stesso ordine dei Medici di Teramo ( NON si ritrova la mia archiviazione),sia dalla commissione disciplinare della Asl di Teramo.
Ecco di cosa mi accusavano:

1) la pericolosità della vaccinazione anti HPV

2 ) l’inefficacia della vaccinazione HPV

3 ) l’inopportunita’ di vaccinare soggetti di età inferiore ai 16(sedici anni)

4 ) i costi eccessivi, rispetto ai risultati attesi, della vaccinazione anti HPV
Informo che il VACCINO costa 560 euro, ricordo che il VACCINO NON È contro il TUMORE DEL COLLO DELL’UTERO.

5 ) maggior efficacia e minor costo della Termocoagulazione e ipertermia rispetto alla vaccinazione.
Informo che, acquistando questo apparecchio, si possono curare definitivamente tutte le lesioni premaligne del collo dell’utero (CIN1 e CIN2), senza vaccinare

VERBALE ( Commissione Asl)

addì 17 dicembre 2013, alle ore 12, 50 congedato il Dott.Roberto Petrella prosegue l’esame della documentazione prodotta dallo stesso consistente nella memoria difensiva e negli allegati a corredo della stessa.
A conclusione della verifica e del riesame dell’intero carteggio del procedimento disciplinare l’ UPD ritiene di accogliere la richiesta di archiviazione formulata nella memoria difensiva in quanto le considerazioni riportate a mezzo stampa, così formulate,erano idonee a fornire ulteriori spunti di riflessione da parte delle pazienti e non controinformazione lesiva degli interessi aziendali. Per le medesime motivazioni, il rapporto diretto con gli organi di stampa non è stato finalizzato alla critica dell’organizzazione aziendale o delle scelte di gestione, ma alla divulgazione di informazioni di carattere scientifico.

Alle ore 13,45 viene dichiarata chiusa la seduta.
Quali erano i MEMBRI:

2 amministrativi
1 DOTTORESSA( per mia fortuna molto preparata. 3 mesi per arrivare alla sentenza.

I membri del consiglio di disciplina dell’ordine dei Medici di Teramo, erano tutti medici, oltre al Presidente.



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Test aggregati per contenere COVID-19

Per superare gli ostacoli allo screening di massa dovuti alla cronica mancanza di reagenti e altre forniture, alcuni ricercatori stanno rispolverando un vecchio metodo: i test su campioni aggregati, che consentono un notevole risparmio di risorse. L’approccio ha dei limiti ma potrebbe aiutare ad affrontare future ondate dell’epidemia

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Una fase dell'analisi dei tamponi presso il San Filippo Neri di Roma (© Alessandro Serrano/AGF)

A meno che non si facciano test a tappeto per COVID-19, secondo gli esperti, i casi aumenteranno via via che i governi riapriranno più imprese e spazi pubblici. Ma c’è ancora una penosa carenza di test diagnostici per le infezioni da coronavirus, a causa della domanda senza precedenti di prodotti chimici e forniture. Gli Stati Uniti, per esempio, fanno centinaia di migliaia di test al giorno, ma il numero è ancora molto inferiore ai milioni di test giornalieri raccomandati per un ritorno sicuro alla normalità.

Ora decine di ricercatori negli Stati Uniti, in Israele e in Germania stanno perseguendo una strategia per aumentare drasticamente la capacità diagnostica: i test di gruppo. Aggregando i campioni di molte persone in pochi gruppi e valutandoli invece dei singoli, gli scienziati pensano di poter utilizzare meno test su più persone. L’approccio potrebbe portare a individuare più rapidamente i portatori inconsapevoli della malattia e quindi a escludere velocemente chi non è stato contagiato.

La strategia è stata usata in passato per individuare con successo casi di HIV, clamidia, malaria e influenza, ed era stata concepita originariamente durante la seconda guerra mondiale per testare migliaia di militari per la sifilide.

“Finché non abbiamo il vaccino, possiamo fermare la trasmissione del virus solo testando e isolando le persone infette”, dice Sandra Ciesek, direttrice dell’Istituto di virologia medica della Geothe Universität di Francoforte, che a metà febbraio, è stata tra le prime a sostenere che le persone senza sintomi potevano diffondere il virus. Da allora, Ciesek ha lavorato su una tecnica di test aggregati per identificare i portatori asintomatici. L’approccio “sta cercando di fare di più con lo stesso numero di test”, dice Tomer Hertz, immunologo computazionale dell’Università Ben-Gurion del Negev in Israele, che sta anch’essa sviluppando una strategia di test a lotti.

Ma c’è un’avvertenza: via via che la prevalenza dell’infezione in una comunità aumenta, la capacità di risparmiare risorse con i test aggregati diminuisce.

I test aggregati sono una questione di numeri. Poniamo di dover esaminare 100 persone, e una di esse è positiva. Normalmente si farebbero 100 test diagnostici, cercando il materiale genetico del virus in ogni individuo. Invece, con i test aggregati si possono suddividere queste 100 persone in cinque gruppi di 20. In questo modo si ottengono cinque gruppi con 20 campioni, e si utilizza un test per gruppo. Se i primi quattro gruppi di campioni risultano negativi, si eliminano 80 persone con quattro test. Se l’ultimo pool risulta positivo, si ritesta ogni campione in quell’ultimo gruppo individualmente per identificare quello con la malattia. Alla fine, avete fatto 25 test invece di 100.

Questo è ciò che ha attratto Peter Iwen, direttore del Nebraska Public Health Laboratory, che sta usando un approccio aggregato. A marzo Iwen si è trovato di fronte a un’estrema carenza di sostanze chimiche per i test, ma non era chiaro se la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti, che regola questo tipo di test diagnostici, avrebbe permesso di effettuare test aggregati. Iwen ha quindi passato due settimane a sperimentare la tecnica prima di presentare al governatore del Nebraska e alla FDA i dati che dimostrano il risparmio in termini di reagenti e di ore di laboratorio. Entro tre giorni, poco prima che le sue scorte si esaurissero, Iwen ha ricevuto una lettera dal governatore che gli dava “piena autorizzazione procedere esplorando tutte le misure ragionevoli in questo momento per espandere i test”.

In seguito ha ricevuto un’e-mail dalla FDA che diceva che non c’erano obiezioni ad aggregare cinque campioni. “Abbiamo pensato che fosse la cosa più vicina possibile a un’approvazione”, dice Iwen. Un portavoce della FDA ha dichiarato che l’agenzia è “aperta a una varietà di nuove idee di test, come l’aggregazione di campioni, e incoraggia tutti gli sviluppatori di test a rivolgersi all’agenzia per discutere gli approcci di convalida appropriati”.

Molte delle strategie in fase di sviluppo impiegano computer e robotica per progettare il numero ottimale di raggruppamenti o per snellire il processo. Hertz e i suoi colleghi hanno sviluppato un metodo che elimina la necessità di testare ogni campione due volte. Invece di separare i campioni in gruppi distinti, dividono ogni campione in gruppi che si sovrappongono.

Per esempio, poniamo di dover testare gli stessi 100 campioni di prima, uno dei quali è positivo: si distribuiscono quei 100 campioni, in varie combinazioni, in 14 gruppi di 50. Ogni campione appare in sei o sette gruppi diversi. Con un caso positivo, una sequenza specifica di sei gruppi risulterebbe positiva. Sapendo quale campione appartiene in modo univoco a tutti e sei i raggruppamenti, per esempio, il paziente 74 è l’unico che è apparso nei pool 1, 2, 7, 9, 12 e 13 : in questo modo, si può risalire a un individuo preciso senza dover ripetere il test dei campioni. Quando c’è più di un caso positivo nel mix, diventa più complicato, così i ricercatori hanno progettato un algoritmo computerizzato per identificare tutti i portatori.

L’approccio di Hertz potrebbe rendere i test più efficienti, dice Allen Bateman, vicedirettore del Wisconsin State Laboratory of Health’s Communicable Disease Division, dove supervisiona i test COVID-19. Ma Bateman avverte che la diluizione di ogni campione in grandi gruppi potrebbe rendere meno sensibile il test vero e proprio, facendo sì che alcuni casi positivi della malattia vengano etichettati come negativi. Questi falsi negativi hanno afflitto i test diagnostici per il COVID-19 fin dall’inizio della pandemia.

Il limite maggiore dell’approccio aggregato, comunque sia, ha meno a che fare con il test e più con la natura della malattia. I test aggregati funzionano bene finché la prevalenza di un agente patogeno rimane bassa. Ma se ci sono troppi casi positivi nei campioni testati, la maggior parte dei gruppi risulterà positiva e dovrà comunque essere seguita da test individuali. L’approccio combinatorio di Hertz funziona meglio quando la prevalenza della malattia in una comunità non è superiore al 5 per cento, con una percentuale ideale di circa l’1 per cento. Approcci più diretti, come quelli impiegati da Iwen e CIesek, funzionano quando la prevalenza è inferiore al 10 per cento. In effetti, il messaggio della FDA a Iwen affermava che poteva testare i gruppi purché il tasso di test positivi fosse inferiore a quella percentuale.

Al momento non è chiaro quanti casi positivi circolino negli Stati Uniti, il che rende difficile capire dove valga la pena di effettuare test aggregati. L’introduzione tardiva dei test per COVID-19 ha permesso al virus che causa la diffusione della malattia di diffondersi per settimane senza essere individuato. In Wisconsin, Bateman dice che tra il 10 e il 30 per cento dei test eseguiti nel suo laboratorio risultano positivi. Ma quando le curve si appiattiscono e addirittura crollano, i laboratori negli Stati Uniti e in altri paesi vedono l’opportunità di effettuare test di gruppo per garantire che le persone siano senza virus prima di tornare nelle fabbriche, negli ospedali o nei sistemi scolastici.

“Se si testa una popolazione relativamente asintomatica, potrebbe essere un modo per prevedere se sta arrivando una seconda ondata, risparmiando le risorse e aumentando la capacità”, dice Benjamin Pinsky, direttore medico del Laboratorio di Virologia Clinica della Stanford University. Pinsky, che ha impiegato test aggregati fin all’inizio dell’epidemia per tracciare la trasmissione di COVID-19 nella popolazione della Baia di San Francisco, dice di aver recentemente pensato di usare di nuovo questo approccio quando ha iniziato lo screening dei lavoratori delle strutture sanitarie dell’università. Ma ha deciso di non farlo perché il suo laboratorio ora è in grado di gestire i 10.000 test che esegue ogni settimana.

I campioni aggregati potrebbero aiutare i paesi a far fronte ai tre potenziali scenari futuri previsti dagli epidemiologi: piccole epidemie ricorrenti, una seconda ondata ancora più consistente di infezioni e decessi o una crisi permanente.

Per esempio, Ciesek ha collaborato con Michael Schmidt della Croce Rossa tedesca per utilizzare le macchine ad alta tecnologia solitamente riservate allo screening delle donazioni di sangue per eseguire i test di gruppo COVID-19 sui pazienti ricoverati all’ospedale universitario di Francoforte. Di conseguenza, i pazienti con problemi cardiaci o altri disturbi che potrebbero aver evitato l’ospedale per paura di contrarre il virus potrebbero essere sottoposti a screening e collocati in unità non COVID. I ricercatori dicono che i leader politici stanno spingendo per estendere lo screening a tutti gli ospedali in Germania con la riapertura dell’economia.

“Sappiamo che quando i contatti da persona a persona aumentano, c’è più rischi, perché il virus non è scomparso”, dice Schmidt. “In Germania e negli Stati Uniti circola ancora: credo che questo crei una situazione difficile e che sia necessaria una buona strategia per gestirla”.

 (L’originale di questo articolo è stato pubblicato su “Scientific American” il 13 maggio 2020. Traduzione ed editing a cura di Le Scienze.



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