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Un nuovo modo per modificare il dna: usare la proteina CasX

Una nuova proteina, chiamata CasX, potrebbe essere una nuova arma di Crispr. Questa proteina si va ag aggiungere a Cas9 e Cas12. E per certi aspetti potrebbe essere anche più efficiente, dato che è più piccola e potrebbe agire in maniera più mirata

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(foto: KtsDesign/Science Photo Library via Getty Images)

Il sistema Crispr, alla base ormai nota tecnica di editing (modifica) del dna, trova una nuova strada per raggiungere i suoi obiettivi. Oggi, infatti, in aiuto della tecnica Crispr è stata identificato un nuovo enzima, cioè una proteina chiamata CasX, che taglia in maniera specifica il dna permettendo la modifica. Questa proteina potrebbe funzionare proprio come la nota Cas9. Inoltre, essendo di dimensioni inferiori rispetto a Cas9, CasX potrebbe fornire un vantaggio quando si deve applicare a piccole parti di dna. A trovarla è un gruppo di ricerca guidato dall’Università della California a Berkeley, che ha pubblicato i risultati dello studio su Nature.

Il sistema Crispr di fatto si basa sull’uso di proteina, come Cas9 (ma anche della Cas12), che deriva da frammenti di batteri con cui siamo venuti in contatto. Questa tecnica sfrutta l’azione di questi frammenti proteici diretti contro virus invasori e in grado di riconoscere e demolire il loro dna. E Crispr agisce in modo simile.

Finora, il sistema Crispr si serve principalmente di Cas9, un enzima che funziona come un paio di forbici per tagliare e inserire parti di dna. Da anni, gli scienziati conoscono questo ingranaggio e lo utilizzano per trovare e sostituire specifiche sequenze del codice genetico.

I ricercatori di Berkeley hanno scoperto questo enzima, estratto da batteri che non colonizzano l’essere umano, ma presenti nelle acque sotterranee e nei sedimenti, già due anni fa, pubblicando i risultati in un paper sempre su Nature. Ed oggi forniscono una spiegazione di come funziona questo enzima. Come le altre proteine Cas, CasX riesce a tagliare dna, a legarvisi per regolare i geni e colpire specifiche sequenze di codice, dunque presenta tutti i vantaggi di Cas9 e Cas12. Inoltre, un enzima un po’ più piccolo di Cas9 e risulta comunque diverso rispetto ai due enzimi già noti, tanto da essersi evoluto in maniera diversa nei batteri.

Oltre alle dimensioni ridotte, anche il fatto che CasX provenga da batteri non nell’essere umano potrebbe renderla più accettabile per il sistema immunitario umano. Al contrario, in precedenza è stato posto il dubbio che queste proteine batteriche possano essere combattute dal nostro organismo, mettendo a rischio l’efficacia. Alcuni medici temono che Cas9possa essere associata a una reazione immunitaria in alcuni pazienti, sottolineano gli autori dell’università della California. “La capacità della sostanza di indurre una risposta immunitaria, l’invio e la specificità dello strumento di editing del genoma sono estremamente importanti”, ha spiegato Benjamin Oakes, co-primo autore dello studio, coordinato da Jennifer Doudna. “Siamo entusiasmati da CasX riguardo a tutti questi aspetti”.

I primi autori dello studio, Jun-Jie Liu e Natalia Orlova, hanno utilizzato la microscopia crio-elettronica, che ha vinto il Nobel per la chimica nel 2017, una tecnica di imaging che consente di congelare biomolecole, come proteine, per osservare il loro comportamento a livello atomico. In questo modo hanno catturato immagini istantanee di CasX nei movimenti legati alla modifica del gene. Ed è proprio da quest’analisi che gli autori hanno osservato che le modalità in cui CasX agisce sono diverse rispetto a quelle messe in atto da Cas9 e Cas12, anche se l’obiettivo è lo stesso. In qualche modo la dimensione minore di CasX rende la sua attività differente. Per questa ragione CasX farebbe parte di “una famiglia di enzimi separataa livello funzionale”, come si legge nel paper, sia da Cas09 che da Cas12.

Le sue dimensioni minime, spiegano gli autori, rappresentano una prova del fatto che la natura (ovvero i batteri) usa una ricetta base per mettere in atto queste modifiche del genoma. “Comprendere questa ricetta ci aiuterà ad andare avanti in maniera più ragionata e a costruire strumenti di editing del genoma per i nostri obiettivi piuttosto che per quelli della natura”, sottolinea Oakes. E ora i ricercatori intendono approfondire il funzionamento di CasX. Senza escludere la possibilità, conclude Doudna, di trovare forbici molecolari ancora più potenti. Già perché questi elementi – queste proteine – non sono per forza in competizione fra loro, ma sono tutti strumenti che potrebbero servire per realizzare l’editing del genoma.





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Detective presso Computer Crime Research Center. Investigazioni Roma. Ingegneria Elettronica e delle Telecomunicazioni Seminario Analisi del Crimine Violento Università di Roma

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Prime terapie sperimentali con cellule geneticamente modificate

Si tratterebbe di uno dei primissimi trial clinici con cellule modificate geneticamente ma, chiaramente, non sarebbe la prima modifica di genoma umano con CRISPR-Cas9.

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È complicato fare il proprio lavoro quando ci si trova a dover continuamente cambiare rotta per via di ostacoli piazzati sul percorso, ma ciò non vuol dire che non sia possibile raggiungere comunque traguardi importanti. Anzi, è quello che è sempre accaduto con la scienza, abituata a zigzagare tra i paletti ideologici che, neanche a dirlo, provengono principalmente dalle alte sfere religiose, ma che nonostante tutto non arresta i suoi progressi. Un esempio è quello della ricerca sulle cellule staminali, castrata in alcuni Paesi da legislazioni che impediscono di utilizzare la principale fonte di questo tipo di cellule: i pre-embrioni. In Italia il relitto della famosa legge 40 vieta esplicitamente la sperimentazione su di essi, ivi compresi quelli già prodotti e non impiantabili che non possono nemmeno essere distrutti.

Nel frattempo si studia comunque come intervenire con tecniche di ingegneria genetica per modificare il genoma nelle cellule di qualunque tipo, e molto promettente si sta rivelando il sistema di editing genetico CRISPR-Cas9 che recentemente ha iniziato a essere sperimentato anche sulle cellule umane. È di questi giorni infatti la notizia che negli Stati Uniti è partita una sperimentazione basata su CRISPR-Cas9 su 18 volontari affetti da una patologia rara, l’amaurosi congenita di Leber, caratterizzata da una mutazione genetica che può portare l’individuo alla cecità a causa di una progressiva degenerazione dei fotorecettori della retina. La sperimentazione riguarda una particolare forma di questa malattia denominata Lca10, non trattabile con l’inserimento del gene RPE65 che risulta invece efficace in altre forme.

Si tratterebbe di uno dei primissimi trial clinici con cellule modificate geneticamente ma, chiaramente, non sarebbe la prima modifica di genoma umano con CRISPR-Cas9. Da tempo, infatti, sempre negli Usa si testa l’editing genetico di cellule umane da pazienti oncologici o affetti da malattie genetiche, che naturalmente saranno i primi futuri destinatari di questo tipo di trattamenti potenzialmente risolutivo. Sempre nella speranza che vengano progressivamente abbattute quelle barriere ideologiche che facendo leva su timori per lo più non giustificati, mediante descrizione di scenari distopici con laboratori come fabbriche di cloni umani, impediscono di sfruttare tecniche che, in particolare se utilizzate su staminali, potrebbero realmente risolvere molti problemi e non solo di tipo patologico. Basti pensare alla propaganda no-Ogm, secondo cui qualunque tipo di intervento genetico sulle piante, che pure potrebbe risolvere molti dei problemi alimentari e ambientali, sarebbe eticamente sbagliato.

Intendiamoci, non è che si voglia auspicare una sorta di Far West scientifico, è chiaro che una regolamentazione è necessaria ed è altrettanto chiaro che qualunque regolamentazione sarebbe in parte influenzata da questioni etiche. Ma la situazione attuale vede una prevalenza delle questioni etiche, soprattutto ideologiche, a scapito di argomentazioni scientifiche. Nel frattempo si muore. Di malattie e anche di fame. Un video realizzato da The Guardian, solo in inglese ma sottotitolato, spiega in pochi minuti il funzionamento della tecnica CRISPR-Cas9 e spiega anche perché sarebbe un errore non proseguire nella ricerca in questo senso, pur con tutte le opportune limitazioni del caso. Perché l’ideologia applicata non cura le persone. L’ideologia religiosa è quella che le persone piuttosto le uccide, come nel caso delle minacce dei talebani in Pakistan a chi pratica le vaccinazioni anti-polio. E a chi suona musica a volume troppo alto.





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Un cuore artificiale stampato in 3D

Tessuti, valvole e un cuore di neonato in grado di contrarsi: sono i risultati ottenuti con una tecnica di stampa in 3D che usa come “inchiostro” il collagene, uno dei componenti dell’impalcatura di sostegno dei tessuti biologici

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Science Photo Library/AGF

Il sogno di avere pezzi di ricambio per gli organi umani, e in particolare per il cuore, sembra ancora più vicino. Andrew Lee della Carnegie Mellon University di Pittsburgh e colleghi hanno perfezionato le più recenti tecniche di stampa in 3D e usato come materia prima il collagene, la più importante componente della matrice extracellulare (l’impalcatura di sostegno dei tessuti biologici). Con l’aggiunta di cellule in coltura, il risultato descritto sulle pagine di “Science” – è sorprendente: tessuti e strutture che riproducono con incredibile accuratezza l’anatomia e le funzioni fondamentali del cuore umano, come la contrattilità e l’apertura e la chiusura delle valvole cardiache.

Il risultato corona alcuni anni di sforzi di ricerca e sperimentazione del gruppo di Lee, che già nel 2015 aveva presentato la prima versione di questa tecnica, denominata FRESH. Tuttavia, non era ancora stato superato uno degli ostacoli fondamentali della stampa di tessuti biologici, o bioprinting, e cioè la produzione di un materiale che sia al contempo soffice e dotato di una microstruttura molto ben definita, adatta cioè a sostenere la colonizzazione delle cellule e una rete di vasi sanguigni.

Il collagene, in particolare, è il materiale più adatto a formare l’impalcatura di sostegno per gli organi artificiali, ma è difficile controllarne la microstruttura a diverse scale dimensionali mentre si stampa.

Lee e colleghi hanno risolto il problema depositando il collagene come un normale “inchiostro” in una stampante 3D, strato per strato, all’interno di un gel, controllando la solidificazione del collagene anche alle scale più piccole, fino a 10 micron. Hanno così ottenuto una matrice con una microstruttura porosa, con canali di dimensioni fino a 30 micron di diametro, adatti all’infiltrazione delle cellule e alla vascolarizzazione della matrice.

Una delle valvole cardiache prodotte con la nuova tecnica (Carnegie Mellon University College of Engineering)


Questi ultimi due processi hanno avuto successo, sia con cellule di topo sia con cellule umane in coltura, grazie all’aggiunta di due ingredienti: la fibronectina, un’altra proteina fondamentale della matrice extracellulare naturale, e il VEGF, un potente fattore di crescita dei vasi sanguigni.

Usando cardiomiociti, le cellule che costituiscono il muscolo cardiaco, derivati da cellule staminali umane, gli autori sono poi riusciti a produrre anatomie sempre più complesse – un tessuto cardiaco, un ventricolo e infine un cuore di neonato completo – con una fedeltà notevole, documentata dalle immagini di risonanza magnetica.

Ma a stupire di più sono i risultati in termini di funzionalità del prototipo: i tessuti umani così organizzati possono contrarsi in modo sincrono, e le valvole cardiache si chiudono e si aprono.

Il metodo FRESH, in questa sua seconda versione denominata FRESH 2.0, ha dunque dimostrato la sua validità per il cuore umano, ma potrebbe essere usato per produrre tessuti di sostegno per un’ampia gamma di organi. La strada per questo obiettivo deve superare ancora diversi problemi tecnici, primo fra tutti la stampa in 3D di tessuti di grandi dimensioni, con miliardi di cellule.





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Le prime immagini del centro Ames della Nasa

In occasione dei primi 50 anni di questo luogo importantissimo per la scienza spaziale, un video storico dell’Agenzia spaziale americana

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Era il 1939 quando, in qualità di secondo polo nazionale degli Stati Uniti per la ricerca in aeronautica, nasceva il centro Ames della Nasa: un conglomerato delle più grandi e sofisticate strutture per i test di volodell’epoca.

Sono trascorsi esattamente 50 anni e, in occasione di questo anniversario importante, l’Agenzia spaziale ricorda lo sviluppo di questo luogo del cuore attraverso le voci dei suoi personaggi e le immagini originali dei primi anni di attività. Un video da non perdere per gli appassionati di storia.

(Video credit: Nasa/Ames Research Center)





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